Diagnosticar una síntesis que no funciona

Una de las habilidades menos enseñadas y más decisivas en química experimental es la de diagnosticar una reacción que no funcionó. Es un arte distinto al de hacer reacciones que sí funcionan: el segundo se aprende imitando a un mentor; el primero se aprende fallando uno mismo y reconstruyendo qué pasó. Hay grupos de investigación que producen mucho porque sus miembros aprenden este oficio rápido. Y otros donde un alumno se pasa seis meses repitiendo el mismo error sin verlo.

El esquema mental que vale la pena adoptar es un árbol de hipótesis ordenado por probabilidad. Cuando una reacción no da el producto esperado, las causas posibles son, en orden de frecuencia decreciente:

1. La caracterización del partida es errónea

Más reacciones fallan por esto que por cualquier otra causa. El sustrato no es lo que crees: es un isómero, está parcialmente oxidado, tiene un disolvente residual coordinado, es una sal hidratada cuya estequiometría es distinta de la anhidra. La forma de detectarlo es elemental: antes de empezar la reacción, RMN del partida, y compararlo con el reportado en literatura o con la muestra anterior. Si los espectros difieren —aunque sea ligeramente—, hay un problema antes de que la reacción empiece.

Un ejemplo común: un ácido carboxílico comprado como anhidro pero que ha absorbido agua hasta ser un monohidrato. La masa molecular efectiva es 18 g/mol mayor de la nominal, y todas las reacciones que dependen de equivalentes molares estarán mal calibradas. Pesar más ácido y obtener menos producto.

2. Un reactivo está agotado

Reactivos que envejecen mal y suelen pasar desapercibidos: borohidruro sódico —absorbe agua, forma hidrato—; LiAlH₄ —se hidroliza al aire en partes—; dicarbonato de di-tert-butilo (Boc₂O) —se descompone con el tiempo—; trietilamina —se oxida a N-óxido—; reactivos en disolución comercial como n-BuLi —su titulación nominal envejece, normalmente baja del 10 al 30% al cabo de un año—.

La forma de detectarlo: titular antes de usar. n-BuLi se titula con difenilacetona o ácido diphenil-acético en pocos minutos; borohidruro se ensaya por reducción de una cetona conocida y comparación contra material fresco. Para reactivos sospechosos, una pequeña reacción control sobre un sustrato conocido demuestra actividad antes de gastar el sustrato valioso.

3. El disolvente no está lo bastante seco o lo bastante puro

Casi cualquier reacción organometálica falla con disolvente «aceptable». Los Grignard, los acoplamientos de paladio con bases sensibles, las reacciones de butil-litio, las reducciones con LiAlH₄, todas requieren disolvente realmente anhidro. Un disolvente de bote no lo es. Un disolvente de columna comercial sin verificar tampoco lo es. Antes de declarar el resultado, vale la pena medir agua del disolvente del lote concreto que usaste por Karl Fischer.

4. La temperatura no es la que crees

Hay reacciones donde un baño «a 0 °C» es marginalmente distinto de uno realmente a 0 °C. Hielo/agua sin sal está a 0 °C cerca del hielo y un par de grados por encima en el resto del baño. Hielo/agua/sal está a -10 a -15 °C según las proporciones. Acetona/N₂ líquido se llama «-78 °C» pero está cerca de -78 °C solo si hay nitrógeno líquido continuo en la mezcla; cuando el nitrógeno se ha evaporado parcialmente, la temperatura sube hacia -65 °C. Para reacciones a temperaturas críticas, vale la pena medir con termómetro o sonda en el medio de reacción, no asumir.

Lo mismo para reflujo: el «reflujo» de tolueno con un baño a 130 °C tiene la temperatura del seno entre 105 y 110 °C, no 110.6 °C exacto del punto de ebullición. Si la reacción no avanza, subir el baño y verificar.

5. La estequiometría está mal

Errores aritméticos básicos —factor 10 en una pesada, mol/mmol confundidos, masa molecular incorrecta— son sorprendentemente comunes incluso en gente experimentada. Antes de declarar fracaso, repetir el cálculo desde cero, en limpio, sobre papel.

6. El mecanismo asumido no aplica al sustrato

Las generalizaciones mecánicas funcionan hasta que dejan de funcionar. Una sustitución nucleofílica que va por SN2 en un haluro primario va por SN1 en uno terciario y por eliminación en algunos secundarios; una alquilación de enolato puede dar O- en lugar de C-alquilación según la base, el contraion y el disolvente; una reacción de Wittig puede dar producto cis o trans según la estabilización del iluro y el contraion. Si el sustrato es estructuralmente nuevo respecto a los precedentes en literatura, conviene pensar el mecanismo desde primer principios antes de asumir comportamiento.

7. El análisis es engañoso

A veces la reacción funcionó y el problema es el análisis. Una columna que descompone tu producto, un RMN cuyos picos se asignaron mal, un punto de fusión que coincide con el partida por casualidad. Antes de tirar todo, repetir el análisis con métodos independientes: si el RMN parece no producto, masa exacta para verificar peso molecular; si no encaja, IR para verificar grupos funcionales; si todavía no encaja, replantear.

El protocolo de diagnóstico

Cuando una reacción falla, antes de repetirla:

1. RMN del partida usado, comparar con literatura o muestra anterior.
2. Verificar fecha, condición y, si aplica, titulación de cada reactivo.
3. Karl Fischer del disolvente del lote usado.
4. Recalcular estequiometría desde cero.
5. Revisar literatura por reacciones del mismo tipo sobre sustratos cercanos: ¿cuál es el rendimiento típico? ¿hay sustratos parecidos que fallan?
6. Si todo lo anterior está bien, repetir con un control: hacer la misma reacción sobre un sustrato conocido para confirmar que el procedimiento funciona en tus manos hoy.

Solo después de eso vale la pena la repetición sobre el sustrato real. La regla práctica: cada repetición sin diagnóstico es una repetición que no enseña nada. Tres intentos seguidos sin reflexión equivalen a un único intento más caro.

Coda

Diagnosticar es lento y frustrante; repetir a ciegas es rápido y satisfactorio mientras dura. La elección entre las dos define la trayectoria del trabajo. Quien diagnostica resuelve el problema en una semana; quien repite a ciegas pierde tres meses. La diferencia no es de inteligencia: es de hábito.